获奖博士学位论文
论文：头颈肿瘤发生和免疫微环境的转化医学研究
作者：陶冶
专业：耳鼻咽喉科学
导师：黄志刚 教授
学院：首都医科大学附属北京同仁医院
读博感言
自踏入医学殿堂，到具备独立行医能力，期间面对疾病的慎思求是，面对患者的换位共勉，有很多成功的充实感，但也不断面对新的问题和新的挑战，因此需要不断的学习问题，分析问题与解决问题。在首医学习的三年，是我人生中发生质的蜕变的三年，这得益于我的导师黄志刚教授的悉心指导，言传身教。医学不仅是自然生命科学与实践认知紧密结合的学科，而且具备极强的社会属性。因此，导师常告诫我：静以修身，简以致学。静是指去除浮躁，去除功利，非宁静无以致远，非淡泊无以明志；简是指去芜存菁，大道至简，往往繁复的治疗用药，复杂的手术技术，重要的科学发现，其最深层次的科学道理都是简单而纯朴。故而用药有三思，手术有辨证，科研须求是。感恩导师，将我纳入了优秀的医术与学术相兼容的卓越团队，在未来的工作与学习中，导师的告诫我会牢记于心，好学力行，造就良医。感恩首医，愿今后更加优秀，不辜负首医“扶伤济世敬德修业”的校训。
研究背景/选题意义
DNA累积损伤致肿瘤发生，肿瘤发生后肿瘤间变导致肿瘤免疫微环境改变。转化生长因子-β1在肿瘤发生、肿瘤间变等不同时期具有抑制和促进的双重作用，同时机体应对肿瘤的免疫反应包含有三个时期：消灭期，平衡期和促进期。在本转化医学研究过程中，我们通过蛋白质谱，转录组学，免疫病理学等一系列手段发现与临床治疗相关的重要分子标志物，这些分子包括TGF-β1、 IL-12Rβ2、 IL-23R、COL7A1-UCN2等，它们在喉肿瘤发生、肿瘤间变、肿瘤免疫等发挥重要作用，可以为后续肿瘤分子诊断和免疫治疗提供指导和帮助。
主要创新点
1.在复杂的肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以分泌TGF-β1。TGF-β1不仅可以调控肿瘤间变，而且可以调控肿瘤免疫微环境，抑制CD8+CTL细胞，M1型巨噬细胞、NK细胞等肿瘤杀伤细胞的活性。经我们研究发现，TGF-β1rs1982073SNP与HPV+口咽癌的肿瘤易感性显著相关，而且与放疗生存预后明确相关。
2. TGF-β1通过表观遗传机制调控融合基因COL7A1-UCN2的表达，该融合基因阳性患者生存状态显著下调。
3. 在肿瘤微环境中，IL-12Rβ2是NK细胞，Th1型细胞的表面标志物，其下游通路中INF-γ直接调控肿瘤杀伤作用。我们在喉癌的样本中通过蛋白质谱发现IL-12Rβ2在部分高分化鳞癌患者的肿瘤样本中高表达，而低分化鳞癌中显著下调；同时IL-12Rβ2阳性肿瘤浸润阳性细胞的分布也会因肿瘤组织中环境的变化而改变。这些现象提示IL-12Rβ2可以作为衡量肿瘤免疫微环境的标志物，同时高表达IL-12Rβ2的患者预后良好。
4.IL-23R作为IL-12Rβ2的同源家族蛋白，功能迥异，参与多种自身免疫性疾病，在Th17细胞上，激活IL-23R可以分泌IL-17, 调节肿瘤免疫微环境，常促进肿瘤的发生发展。IL-12Rβ2和IL-23R也均可以在肿瘤细胞上表达，两者表达水平在肿瘤分化和免疫调节中存在显著关联，但其联合效应在头颈肿瘤中一直尚未阐明。我们发现高分化喉鳞癌中肿瘤细胞中，IL-12Rβ2高表达，IL-23R低表达，同时在肿瘤浸润淋巴细胞中，也存在高比率IL-12Rβ2+肿瘤浸润淋巴细胞和低比率IL-23R+肿瘤浸润淋巴细胞，两者之间存在线性关系。这个线性相关的现象在低分化喉肿瘤中消失。揭示了在肿瘤间变的过程中，肿瘤免疫微环境发生改变，IL-12Rβ2联合IL-23R可以作为衡量肿瘤微环境的有效标志物。
代表性论著
1. Ye Tao, Erich M. Sturgis, Huang Zhigang*, Wang Ying, Wei Peng, Jennifer Rui Wang, Qingyi Wei, and Guojun Li*. TGFbeta1 Genetic Variants Predict Clinical Outcomes of HPV-Positive Oropharyngeal Cancer Patients after Definitive Radiotherapy. Clinical Cancer Research. 2018(24):2225-2233. （IF:9.697）
2. Ye Tao, Erich M. Sturgis, Zhigang Huang, Yan Sun*, Kristina R. Dahlstrom , Qingyi Wei and Guojun Li*.A TGF-β1 genetic variant at the miRNA187 binding site significantly modifies risk of HPV16-associated oropharyngeal cancer. International Journal of Cancer.2018, 143(6):1327-1334. IF:5.933.
3. Ye Tao, Neil Gross, Yehai Liu, Liyong Zhang, Guojun Li, Zhigang Huang*, jianming Yang*. A high ratio of IL-12Rbeta2-positive tumor-infiltrating lymphocytes indicates favorable prognosis in laryngeal cancer. Oral Oncology. 2017(74):148-56. IF:4.536.
4. Ye Tao, Tianchang Tao, Neil Gross, Xuyun Peng, Ying Li, Zhigang Huang, Xiaohong Chen*, Jianming Yang*. Combined Effect of IL-12Rbeta2 and IL-23R Expression on Prognosis of Patients with Laryngeal Cancer. Cell Physiol Biochem. 2018(50):1041-54. IF:4.354.
5. Ye Tao, Neil Gross, Xiaojiao Fan, Jianming Yang, Maikun Teng, Xu Li, Yang Zhang*, Zhigang Huang*. Identification of novel enriched recurrent chimeric COL7A1-UCN2 in human laryngeal cancer samples using deep sequencing. BMC Cancer. 2018(18):248. IF: 3.679.
6. Ye Tao, Yang Zhang, Xiaohong Chen, Yongjun Zhu, Jamming Yang, Zhigang Huang*. Relationship Between Sphenoidal Sinus and Clivus for Transsphenoidal Approach to Clival Region with Computed Tomography. Journal of Medical Imaging and Health Informatics. 2017(7):350-4. IF:0.533.
导师指导感言
陶冶同学善于思考，在临床工作中不断总结患者疾病特点，发现临床问题，通过阅读文献收集信息，使用生命科学手段探索问题，探索的科学结论最终回归临床实践，因此具备独立的科研能力。愿其在未来能够继续坚韧努力，不断开拓，努力创新，更创佳绩，并愿其在将来面对困难和挑战时，能够冷静观察、稳住阵脚、沉着应付、有所作为！
